Mutation RDS P216S
Rétinopathies pigmentaires
Retinitis pigmentosa RP
Rev 04-07-2004
jmm
11.1 Généralités
On trouve régulièrement des gènes responsables de rétinopathies pigmentaires ou de dégénérescences rétiniennes variées.
Le site de l'Ocular Molecular Genetics Institute (OMGI) décrit 108 gènes responsables à ce jour de dystrophies héréditaires de la rétine. L'ensemble des gènes est classé en fonction de leurs caractéristiques. RetNet comptabilise 139 gènes.
Nous en resterons aux mutations donnant des rétinopathies pigmentaires, ce qui est déjà considérable.
La génétique des rétinopathie pigmentaire est complexe, à cause de la variété des transmissions familiales, de l'hétérogénéité des phénotypes. La plupart de ces gènes sont exprimés dans les photorécepteurs, 4 encodent des éléments de la cascade de la phototransduction (rhodopsine, sous-unité a et b de la phosphodiestérase cGMP).
"L’hétérogénéité génétique de ces maladies est considérable, avec 39 gènes (31 clonés, 8 mappés) actuellement répertoriés répondant à 50 % des cas de RP non syndromiques et 10 gènes (6 clonés, 4 mappés) pour les CRD (cônes prédominants) non syndromiques, ce qui freine la mise en place d’un diagnostic moléculaire." Dr Hamel mai 2003.
Les mutations atteignent différentes étapes de la fonction visuelle:
les protéines de la transduction visuelle des bâtonnets:
les protéines du cytosquelette des bâtonnets:
les protéines probablement engagées dans les bâtonnets:
les protéines engagées dans la différentiation des photorécepteurs:
les protéines engagées dans la duplication de l'ARNm:
les protéines engagées dans le métabolisme des nucléotides:
les autres métabolismes:
Par ailleurs, les RP peuvent être dues à des mutations des protéines du métabolisme du rétinol (comme ABCA4 qui est aussi en cause dans la maladie de Stargardt). Beaucoup d'autres molécules sont exprimées dans l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE65, l'isomérase RGR lumière dépendante, le 11-cis retinoid transporter CRALBP ou le lecithin retinol acyl transferase LRAT.
Pour les CRD, les protéines sont exprimées dans les bâtonnets et dans les cônes, comme ABCA4, CRX (rôle dans la différenciation des photorécepteurs), le guanylate cyclase qui peut aussi donner une LCA, RIM1, HRG4 ou dans le épithélium pigmentaire rétinien (MERTK).
Nous ne présenterons que quelques mutations.
11.2 Classification génétique des rétinopathies pigmentaires
Les formes autosomiques dominantes (ADRP pour autosomal dominant RP) sont dues à des mutations des gènes:
Les formes autosomiques récessives (ARRP pour autosomal recessive RP) correspondent à des mutations:
Les formes liées à l'X (XLRP pour X-linked RP) correspondent à des mutations:
Les formes consécutives à un digénisme:
Les formes associées
Le gène RPGRIP donne des LCA qui sont considérées comme une pathologie distante des RP.
11.3 Présentation des mutations principales
11.3.1 Rhodopsine (Rho) (RP4)
Le premier gène muté de la rhodopsine donnant une RP à transmission autosomique dominante (ADRP) fut découvert en 1989 dans une grande famille irlandaise, localisé sur le bras long du chromosome 2. Depuis cette date, plus de 100 mutations ont été décrites dans ce groupe ADRP.
En 1992 Dryja et al décrivirent la première mutation de la rhodopsine donnant une RP à transmission autosomique récessive (ARRP).
Humphries et al, en 1997, créèrent des souris knockout (souris à qui on a enlevé un gène) porteuses de mutations de la rhodopsine. Les bâtonnets des souris rho-/- ne contenaient pas de segments externes, alors que les animaux hétérozygotes rho-/+ avaient des segments petits et désorganisés. Les hétérozygotes avaient des ERG normaux. Ce type de souris knockout devint un animal intéressant pour étudier les RP dues à des mutations du gène de la rhodopsine.
Des études ont mis en évidence des mutations particulières du gène RHO, comme par exemple la mutation E341X chez des chinois, avec un changement du codon 341 (changement de GAG à TAG). Cette mutation est due à un codon stop aboutissant à une protéine de rhodopsine tronquée. Les maladies présentent une rétinopathie pigmentaire avec atrophie optique, héméralopie, et quelques ostéoblastes périphériques.
Une étude du gène RHO dans le sud de la France pour mesurer la prévalence des altérations de la rhodopsine, montra que ces mutations ne sont responsables que de 10.3% des ADRP dans cette région.
Bareil C, Hamel C, Pallares-Ruiz N, Arnaud B, Demaille J, Claustres M. Molecular analysis of the rhodopsin gene in southern France : identification of the first duplication responsible for retinitis pigmentosa, c.998^999ins4. Ophtalmic Genet 1999, 20:173-82.
11.3.2 Périphérine / RDS (RP7)
Cette molécule est fondamentale pour que la structure des segments externes des cellules visuelles soit normale.
Différents phénotypes sont associés à cette anomalie, fundus flavimaculatus, dystrophie maculaire en ailes de papillon, dystrophie maculaire vitelliforme, pattern dystrophy.
Des souris présentant de telles mutations existent, ce sont les mutants rds (retinal degeration slow), présentant un déficit de développement de leurs segments externes, avec dégénerescence des photorécepteurs, que les souris soient homozygotes ou hétérozygotes, contrairement aux mutations de la rhodopsine comme on l'a vu.
Dystrophie vitelliforme de l'adulte RDS G305D
ROM1 (rod outer segment membrane protein 1)
Ce gène a été localisé en 11q13, au niveau de la région responsable de la maladie de Best et du syndrome de Usher type 1.
RPE65 (retinal pigment epithelium 65)
Ce sont des protéines rentrant en jeu dans le métabolisme du rétinol. Le gène est surtout en jeu dans l'amaurose congénitale de Leber. On n'a décrit que de rares cas de rétinite pigmentaire. La protéine RPE65 fait partie du complexe moléculaire d'isomérisation. Les mutations CRALBP (cellular retinaldehyde binding protein) et LRAT donnent un phénotype similaire.
Mutation RPE65 hétérozygote
Gène RP1
Ce gène de 4 exons est spécifique de la rétine et est situé sur le chromosome 8.
Il code une protéine ORP1 oxygene-regulated protein (surexprimée en cas d’hypoxie). Il existe une homologie avec le gène DCX (migration des neurones au cours du développement). L'atteinte rétinienne peut être localisée en nasal inférieur. On note des variations de sévérité intrafamiliale importantes.
Fascine
Cette protéine est spécifique de la rétine. Elle est impliquée dans l’assemblage des filaments d’actine dans le cil connecteur. On a seulement décrit une mutation dans 4 familles japonaises.
Neural Retine Zipper
C'est un facteur de transcription spécifique de la rétine. Il active la transcription du promoteur de la rhodopsine en synergie avec le gène CRX. Seulement 1 mutation dans 3 familles britanniques
RP2
Ce gène de 5 exons, n'est pas spécifique de la rétine. Il existe une homologie avec le cofacteur C qui est impliqué dans le repliement de la tubuline b, nécessaire à son hétérodimérisation avec la tubuline a. Ce sont des formes moins sévères que RP3.
RPGR
Le facteur Retinitis pigmentosa GTPase regulator, régule et stabilise le GTP.
 Mutation RPGR Mère de 65 ans |
 Mutation RPGR Fils de 35 ans |
On a décrit une mutation liée à l'X dans une famille chinoise, par délétion 28-pp dans l'exon 7 à cause d'un codon stop qui a éliminé la terminaison C de la protéine RPGR. Les hommes de la famille présentaient une rétinopathie pigmentaire alors que les femmes étaient myopes, avec des anomalies de l'ERG. Kanxing Zhao, Lejin Wang, Li Wang , Liming Wang, Qingsheng Zhang et Qing Wang Novel deletion of the RPGR gene in a Chinese family with X-linked retinitis pigmentosa Opthalmic Genetics 2001, Vol.22, No.3, pp. 187-194
Protéine RIM et gène ABCR (ATP Binding Cassette Receptor)
Le gène ABCR est muté chez 1/50 à 1/80 personnes. On le retrouve dans la maladie de Stargardt mais aussi dans des rétinites pigmentaires et cone rod dystrophy.
Protéine RDH5
Elle fait partie du complexe moléculaire d’isomérisation.
Les phénotypes correspondent à un Fundus albipunctatus et une dystrophie des cônes.
Mutation RDH5
TULP1
Les rétinites pigmentaires sont sévères à cause d'une anomalie de l’opsine des cônes et bâtonnets.
MERTK
Ces rétinites pigmentaires sévères peuvent êtres associées à une polydactylie. Elle sont dues à un défaut de phagocytose de la part de l’épithélium pigmentaire. On possède un modèle du rat RCS.
NR2E3
Ces rétinites pigmentaires ou enhanced-S cone syndrome correspondent à une augmentation des cônes bleus.
CRB1
Ce sont des rétinites pigmentaires sévères ou une amaurose congénitale de Leber.
RP13
Une famille allemande présentant une rétinite pigmentaire autosomique dominante (ADRP) correspondait à une mutation missense dans l'exon 42 du gène RP13, fut décrite:
J.J.C. van Lith-Verhoeven, S.D. van der Velde-Visser, M.M. Sohocki, A.F. Deutman, H.M.A. Brink, F.P.M. Cremers et C.B. Hoyng Ophthalmic Genetics 2002, Vol.23, No.1, pp. 001-012
Dr Pierre BITOUN
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Actuellement nous ne réalisons que peu de diagnostics anténataux, car il faudrait savoir quelle mutation chercher, et sur quel gène. Il y a tout de même les familles présentant une RP liée au chromosome X qui peuvent en bénéficier. Si on arrive à démontrer cette transmission, on pourra étudier les deux principaux gènes en cause qui sont RPGR (RP3) qui représente 25 à 30% de ces familles, et RP2 qui en représente 10 à 15%. En cas d'identification d'une mutation on pourra proposer un diagnostic anténatal.
L'avenir devrait nous permettre de mieux comprendre le fonctionnement des gènes et leur retentissement sur la vision. Il s'agit là d'un travail important mais qui est à notre portée.
Une nouvelle piste thérapeutique pour la rétinite pigmentaire (Communiqué Inserm - 28 juin 2004)
Une équipe de chercheurs français, dont les travaux seront publiés dans la revue Nature Genetics de juillet, a identifié une nouvelle protéine nécessaire à la survie de certains photorécepteurs, essentiels à l'acuité visuelle. Des bâtonnets ont été transplantés chez un modèle animal porteur d'une rétinopathie pigmentaire, à un stade où l'ensemble des bâtonnets a dégénéré, et où les cônes n'en sont qu'au début du processus de dégénérescence. Cette intervention ralentit de moitié la dégénérescence des cônes. Les chercheurs ont entrepris de caractériser les facteurs de survie des cônes, ce qui les a conduit à identifier la protéine Rod-derived Cone Viability Factor (RdCVF), sécrétée et exprimée spécifiquement par les bâtonnets, et qui disparaît après la première phase de dégénérescence des bâtonnets. Le gène assurant la synthèse de RdCVF, jusqu'ici inconnu (Txnl6), est essentiel à la survie des cônes chez la souris modèle. Cette avancée résulte d'une stratégie originale de génomique fonctionnelle menée depuis plus de 6 ans comprenant le criblage de 200 000 protéines. Les chercheurs vont maintenant s'attacher à élucider le mécanisme d'action de cette protéine et ils ont engagé des recherches précliniques pour son utilisation dans la thérapie des dégénérescences rétiniennes. Dans un deuxième temps, l'utilisation thérapeutique potentielle dans la DMLA sera explorée.
Cette découverte marque donc une étape essentielle vers la thérapeutique des dégénérescences rétiniennes et ouvre de nombreuses perspectives. En effet, les applications, basées sur l'administration de RdCVF, sont potentiellement larges puisque l'expression de la protéine est indépendante de l'anomalie génétique de la maladie. Elles sont mêmes envisageables à des stades avancés de la maladie (seulement 5% de cônes résiduels sont suffisants pour conserver une vision ambulatoire et la fonction de 50% des cônes assure une acuité visuelle normale).
Identification and characterization of rod-derived
cone viability factor Thierry Léveillard
(1), Saddeck Mohand-Saïd (1), Olivier Lorentz (1), David Hicks (1), Anne-Claire
Fintz (1), Emmanuelle Clérin (1), Manuel Simonutti (1), Valérie
Forster (1), Nükhet Cavusoglu (1), Frédéric Chalmel (2),
Pascal Dollé (2), Olivier Poch (2), George Lambrou (3) & José-Alain
Sahel (1,4)
(1) = Unité Inserm 592 "Laboratoire de Physiopathologie Cellulaire
et Moléculaire et de la Rétine", hôpital St-Antoine,
Paris
(2)= Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire,
Illkirch
(3) = Novartis pharma AG, ophthalmology research, Bâle, Suisse
(4)= Institute of ophthalmology, University College of London, Royaume-Uni
Nature Genetics, vol.36, n°7, pp 1-5, juillet 2004
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