Rétinopathie pigmentaire
Photo Pr Mathis CHU Rangueil Toulouse France
Rev 21-07-2003
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Cette spécialité médicale s'enrichit tous les jours de façon exponentielle. On décrit de très nombreux gènes en cause dans toutes les maladies génétiques, ce qui nous permet de mieux comprendre la fonction visuelle.
Nous encourageons donc le lecteur à se reporter aux nombreux ouvrages de génétique qui existent.
Le support de l'hérédité correspond aux chromosomes qui sont dans chaque noyau des cellules de l'organisme. Ils sont porteurs de gènes (50.000 à 100.00) qui sont des unités d'information responsables de la formation de l'ARN qui va entraîner la création de protéines (ensemble d'acides aminés). Ces gènes vont entraîner des phénotypes (du grec phainomai j'apparais), c'est à dire des caractères hérités des individus. On décrit des phénotypes pour la couleur des yeux (verts, bleus...), pour la myopie... L'ensemble des gènes responsables d'un phénotype donné est le génotype. Si le même caractère est présent sur le chromosome issu du père et de la mère, on dit que le sujet est homozygote pour ce caractère. Si le caractère est différent sur les deux chromosomes, il est dit hétérozygote.
Les différents variants d'un même gène sont appelés des allèles.
Certains phénotypes sont dits dominants quand le caractère génétique s'impose: le caractère "yeux marron" est dominant car les sujets hétérozygotes yeux marron/yeux bleus, ont des yeux marron. Le caractère yeux bleus est dit récessif. Il faut des sujets homozygotes yeux bleus/yeux bleus pour avoir des yeux bleus.
Les gènes sont répartis sur les 23 paires de chromosomes et sont séparés par des régions d'ADN non codant. Leur fonctionnement est régulé par des segments d'ADN.
L'information codante d'un gène correspond à des segments d'ADN appelé exons, séparés par des séquences non codantes appelées introns.
Les gènes sont organisés en groupes (clusters), ce sont les familles multigéniques simples qui regroupent des gènes identiques, et les familles multigéniques complexes qui contiennent des gènes semblables mais pas identiques.
Une altération d'un gène correspond à une mutation:
Les mutations ponctuelles :
Les mutations de grande ampleur :
On décrit différentes transmissions des caractères héréditaires:
Les hommes possèdent les chromosomes sexuels XY et les femmes possèdent XX. Les allèles récessifs ne s'expriment pas chez les femmes hétérozygotes XmX; elles vont transmettre le gène anormal à la moitié de leurs filles XmX et auront une moitié de garçons atteints de la maladie XmY. Ces hommes n'ayant qu'un X (hémizygotes) sont nécessairement homozygotes pour X et vont exprimer leurs allèles récessifs. Ceci est visible pour les dyschromatopsies. Les femmes transmettent l'anomalie de leur chromosome X, elles sont conductrices, et les hommes présentent la dyschromatopsie. On décrit aussi le rétinoschisis juvénile. Parfois les femmes conductrices XmX ont quelques signes cliniques à cause de la lyonisation. Ce phénomène normal correspond à l'inactivation d'un chromosome X, laissant l'autre fonctionnel. Si par malchance on a une inactivation du X sain, le X malade pourra s'exprimer et entraînera des signes pathologiques plus ou moins importants.
Il faudra s'attacher à bien examiner la mère et les soeurs de ces garçons atteints. Par exemple quand on examine une femme conductrice de la maladie de Fabry (déficit en alpha galactosidase) on constate une cornée verticillée (cornea verticillata) comparable à ce qu'on voit lors d'une thésaurismose d'amiodarone. Cela signe le caractère familial et l'hétérozygotie de la mère.
Les rétinopathies pigmentaires de cette catégorie sont celles qui ont le plus mauvais pronostic et représentent 8% des rétinopathies pigmentaires.
Il existe des transmissions du père au fils de certains caractères présents sur le chromosome Y; c'est la transmission holandrique.
Les mitochondries sont des organelles contenues dans le cytosplasme cellulaire. On admet qu'elles correspondent à des organismes procaryotes qui ont été "captés" par les cellules eucaryotes, il y a très longtemps. Le matériel génétique de ces organites provient toujours de la mère car les spermatozoides n'en contiennent pas. L'article du 22 août 2002 apporte peut-être un nouvel éclairage sur cette transmission:Paternal Inheritance of Mitochondrial DNA Schwartz M., Vissing J. N Engl J Med 2002; 347:576-580, Aug 22, 2002.
Certaines pathologies sont dues à des mutations de cet ADN mitochondrial, comme l'atrophie congénitale de Leber.
Le digénisme diallélique signifie que pour que la maladie se développe, il est nécessaire d'avoir une mutation dans deux gènes différents. C'est une situation qui est probablement relativement fréquente mais encore très mal connue. Dans le cas du digénisme RDS + ROM1, il s'agit d'une découverte faite par le groupe de Thaddeus Dryja à Harvard. Ce groupe avait déjà découvert chez plusieurs familles des mutations à l'état hétérozygote dans le gène RDS et, pour certaines familles, un certain nombre d'individus mutés ne développaient pas la maladie. Par la suite, en recherchant systématiquement des mutations dans le gène ROM1 (découvert après RDS) chez tous les patients dont ils avaient l'ADN (que ceux-ci aient des mutations dans un autre gène ou non), ils ont découvert que certains ayant des mutations dans RDS avaient aussi des mutations dans ROM1. Ils se sont aperçus que les patients n'ayant des mutations que dans l'un des deux gènes n'étaient pas malades. Par contre ceux qui étaient hétérozygotes pour une mutation de chacun des deux gènes l'étaient. Ainsi, l'explication de l'absence de maladie initiale chez certains patients mutés dans RDS était que ces patients n'avaient pas de mutations dans ROM1. Attention cependant, seules quelques mutations RDS répondent à ce schéma. La plupart des mutations RDS suffisent à elles seules pour entraîner la maladie.
On décrit un digénisme triallélique BBS2/BBS6 et BBS4/BBS2 dans le syndrome de Bardet-Biedl. Il faut deux mutation sur un allèle plus une sur un autre allèle pour que la maladie apparaisse. Le texte en fichier pdf de 1,5M "Beyond Mendel : an evolving view of human genetic disease transmission" de Jose L. Badano and Nicholas Katsanis est très intéressant à ce sujet.
Les cellules visuelles de la rétine sont les cônes et les bâtonnets.
Les cônes sont 3 millions dans chaque rétine, concentrés au niveau de la macula, et servent à la vision fine et à la vision des couleurs.
Les bâtonnets en revanche sont beaucoup plus nombreux, environ 100 millions par oeil, et servent à la vision crépusculaire, dès que la lumière diminue. Ils présentent une extraordinaire sensibilité puisqu'un seul photon suffit à déclencher la cascade biochimique de la vision (phototransduction).
Le bâtonnet est une cellule rectiligne et est composé de deux parties, le segment externe d'environ 40 microns et le segment interne plus petit qui contient le noyau et les organelles.
Le segment externe contient environ 2000 disques empilés et très proches les uns sur les autres, formés d'une membrane dérivée de la membrane plasmique. C'est dans la membrane des disques qu'on trouve la molécule sensible à la lumière, la rhodopsine. Il faut noter que la membrane cellulaire (plasmique) est distincte de la membrane entourant les disques.
Le segment interne contient les organites nécessaires à la formation des molécules rentrant en jeu dans le phénomène de la vision. Il sert au remplacement des molécules qui sont situées dans le segment externe, et comprend aussi la synapse qui est la connexion avec les autres cellules de la rétine.
Quand un photon est capté par les molécules des disques, de nombreux phénomènes biochimiques vont se produire, pour transformer l'énergie lumineuse en une énergie électrique qui sera transmise le long de la membrane plasmique jusqu'à la terminaison synaptique, vers les autres cellules de la rétine.
Les étapes de la phototransduction (transformation de la lumière) sont assez bien connues actuellement pour les bâtonnets, contrairement à ceux des cônes.
Phototransduction dans le bâtonnet
La rhodopsine des disques est un photopigment qui est composée de deux parties, une partie protéique, l'opsine et un groupement photophore, l'isomère 11-cis du rétinal (c'est l'aldéhyde de la vitamine A).
L'opsine est une molécule de 348 acides aminés et est formée de 7 hélices alpha reliées par des segments polypeptidiques. L'isomère 11-cis se situe à l'intérieur de la molécule et est relié à une des hélices alpha. Il est formé de 6 atomes de carbone et une chaîne latérale dite conjuguée, car il y a alternance de liaison simples et doubles.
L'isomère cis est caractérisé par une chaîne latérale coudée entre les atomes de carbone 11 et 12.
Lorsque la lumière éclaire la rétine, on assiste à une transformation du cis-rétinal en tout-trans-rétinal, sans coude au niveau de sa chaîne conjuguée. La liaison avec l'opsine devient instable et va s'hydrolyser. On assiste alors au passage de la molécule en métarhodopsine I puis métarodhopsine II, avec émission d'un message neuro-chimique à ce moment-là.
Il suffit d'un photon pour qu'une molécule soit isomérisée et transmette l'information au cerveau.
A l'obscurité, le tout-trans-rétinal va être modifié par une enzyme isomérase qui va le transformer en 11-cis rétinal. Il va être capté par l'opsine pour reformer une nouvelle molécule de rhodopsine.
L'activation de la rhodopsine par la lumière entraîne, par l'intermédiaire de protéines G spécifiques, la modification du taux de GMP cyclique. Ce GMP cyclique (ou 3'5'guanosine monophosphate cyclique) commande un canal sodium.
Dans le noir les niveaux de GMP cyclique sont hauts et le canal est ouvert, la membrane est dépolarisée et la synapse active, largant des neurotransmetteurs.
A la lumière, l'activation de la rhodopsine entraîne l'activation d'une enzyme, la transducine, formée de trois sous-unités, alpha, bêta et gamma. La sous-unité alpha va voir son GDP remplacé par un GTP, et va se lier à une enzyme phosphodiestérase. Elle va entraîner avec elle la sous-unité inhibitrice gamma de la phosphodiestérase. Ce départ active la phosphodiestérase qui va ouvrir, hydrolyser 4200 molécules de GMP cyclique par seconde, la GMP cyclique se transformant en 5'GMP. Donc cette GMPc devient rare, ce qui va fermer le canal sodium, ce qui stoppe l'émission du neurotransmetteur. Cette information (hyperpolarisation) est relayée par un jeu complexe de cellules bipolaires et de cellules horizontales.
Quand la GTP de la sous-unité alpha de la transducine s'hydrolyse en GTP et en phosphate libre, cette sous-unité libère l'unité inhibitrice gamma de la phosphodiestérase qui se recombine à ses deux sous-unités alpha et bêta, et remet l'enzyme au repos. Une enzyme, l'arrestine, va bloquer la fixation de la transducine sur la rhodopsine et la remettre dans les conditions d'obscurité.
Il faut noter qu'on a assisté à une amplification du phénomène car une molécule de rhodopsine activée par un photon va donner naissance à des centaines de complexes actifs de transducine. L'étape suivante, l'activation de la phosphodiestérase, se fait sans amplification, molécule pour molécule. Mais l'étape suivante amplifie encore le processus puisqu'une molécule de phosphodiestérase hydrolyse plusieurs milliers de molécules de GMP cyclique.
Ces réactions sont modulées par de nombreuses autres protéines comme la rhodopsine kinase, ou la recoverine. Deux catégories de protéines sont importantes pour la stabilité du bâtonnet, la ROM1 (Rod Outer segment Membrane protein 1) et la périphérine/RDS. Une mutation dans un des gènes responsable de leur fonctionnement entraînera d'importantes anomalies de fonctionnement du bâtonnet.
Dès les années 1920, C.Keeler à l'Université Harvard trouva que certaines souris avaient des déficits en bâtonnets rétiniens, animaux qu'il appela "rodless" ou "r". Plus tard dans les années 1950, on découvrit les souris "rd" (retinal degeneration) maintenant appelée rd1. Une étude par PCR montra que les deux lignées avaient le même gène déficient, Y347ter dans le gène PDEß. Plus tard dans les années 30, on a décrit un type de setter irlandais porteur de gène rcd1, au niveau W807ter (correspondant à la souris). Plus tard encore, dans les années 70 on trouva la souris rds (rd2).
C'est le gène codant la glycoprotéine périphérine/rds qui est responsable de dégénérescence rétinienne retrouvée chez la souris rds (rds/peripherin).
La périphérine est donc cette protéine qui forme le segment externe des photorécepteurs. Les souris rds ne peuvent pas synthétiser cette protéine, ce qui va donner une dégénérescence rétinienne.
Les premiers patients qui ont été étudiés présentaient au niveau du bras long du chromosome 3 une mutation proline-histidine sur le codon 23 de la rhodopsine. Ces malades avaient une RP automosomique dominante. Les mutations décrites au niveau de cette molécule sont responsables d'environ 30% des RP autosomiques dominantes.
Chez l'homme une mutation faux-sens du codon 150 a été associée à avec une rétinopathie pigmentaire autosomique récessive. De même pour le gène codant la subunité bêta de la phosphodiestérase (PDE).
Le Dr Hamel évoque les possibilités d'une future thérapie génique, lors du Congrès de la Société Européenne de Thérapie Génique (octobre 2000):
"Jusqu'alors des essais ont été faits avec succès dans deux modèles de rétinite pigmentaire autosomique dominante avec AAV[virus associé aux adénovirus], les souris rds et les rats transgéniques P23H, et dans un modèle de rétinite pigmentaire autosomique récessive avec HIV1, les souris rd. Chez le rat par exemple, le traitement permet de préserver plus de 50% des bâtonnets après un an, ce qui représente la moitié de la longévité de l'animal, sachant que sans traitement les bâtonnets ont totalement disparu à cet âge-là. Des essais sont en cours maintenant pour voir si la même efficacité est obtenue avec des yeux d'une taille semblable à celle de l'homme.
Compte tenu des résultats obtenus jusqu'à maintenant, on peut penser que les premiers essais chez l'homme commenceront dans 2 à 3 ans. Il faudra alors encore quelques trois à cinq ans pour s'assurer de l'innocuité et de l'efficacité de ce traitement avant de le proposer aux malades dans un cadre non expérimental.
