Rétinopathie pigmentaire
Retinitis pigmentosa (RP)
Rev 22-07-2004
jmm
Mutation RDH5 flavimaculée
Nous remercions, pour sa très belle iconographie, le Docteur Christian Hamel Directeur de Recherches Responsable de l'équipe génétique Inserm U. 254 Montpellier France.
L'étude des rétinopathies pigmentaires est difficile, surtout dans son approche génétique. Nous nous proposons donc d'améliorer progressivement ce chapitre.
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Les rétinopathies pigmentaires représentent un groupe de maladies génétiques, caractérisées par la perte progressive des photorécepteurs et le dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire, associés à des dépôts pigmentaires visibles au fond d'oeil.
Elles aboutissent souvent à la cécité, mais leur grande hétérogénéité phénotypique et génotypique rend leur étude complexe et le conseil génétique difficile pour les familles.
Leur prévalence est d'environ 1/4000 naissances. On évalue à 30.000 le nombre de patients atteints de rétinopathies pigmentaires en France.
Leur étude permet de mieux appréhender les dysfonctionnements génétiques qui sont à l'origine de ces troubles visuels. Il existe des familles entières qui sont atteintes, parfois de façon plus ou moins grave. Dans d'autres cas, ce sont des individus isolés qui sont porteurs de ces maladies. La plupart de ces maladies sont transmises sur un mode mendéleien, quelques unes sont transmises par des mutations mitochondriales ou par digénisme (voir plus loin).
La difficulté de leur étude provient en partie des variabilités des phénotypes et des génotypes. Une même maladie peut apparaître si différents gènes sont mutés, des mutations différentes affectant le même gène peuvent donner des phénotypes identiques ou différents. Des facteurs environnementaux ou l'expression d'autre gènes semblent donc importants pour l'apparition de la maladie.
Le grand groupe des rétinopathies pigmentaires, maladies dégénératives de la rétine, correspond le plus souvent à une cohorte de patients qui présente une dégénérescence première des bâtonnets avec dégénérescence secondaire des cônes. On nomme classiquement cette dégénérescence retinitis pigmentosa (RP) ou rod-cones dystrophy (RCD).
Parfois seuls les cônes sont affectés, ce sont les les cones dystrophies (COD).
Les cônes peuvent être affectés en premier, ou secondairement à la dégénérescence des bâtonnets. Ce sont les cones-rod dystrophies (CRD).
La perte progressive des photorécepteurs amène généralement à la cécité en quelques dizaines d'années (excepté pour les COD) avec une grande variabilité de sévérité. La plus grave est l'amaurose congénitale de Leber (LCA).
Actuellement il n'y a pas de traitement, mais on pense que l'on pourra dans l'avenir envisager des options thérapeutiques comme une thérapie génique ou une greffe de rétine.
On conseille le port de verres teintés pour lutter contre le soleil, Il semble en effet que certaines de ces pathologies soient aggravées par la lumière solaire. Il faut aussi envisager le traitement des lésions associées (cataracte, oedème maculaire).
La voie de la neuro-protection est ouverte car on pense que la mort des cônes qui suit la disparition des bâtonnets est secondaire à la disparition d'un facteur de survie. Plusieurs molécules sont efficaces chez l'animal, mais il faut encore de longues études pour évaluer leur efficacité chez l'homme et leur absence de nocivité.
Les thérapies géniques ou cellulaires sont en cours d'expérimentation chez l'animal et chez l'homme, et malgré quelques conséquences malheureuses (hémopathies des bébés-bulle), la voie est ouverte.
Les greffes de rétine ne consistent pas à changer la rétine pour recouvrer une vision normale. Les ophtalmologistes grefferont des fragments de rétine pour que l'ensemble des cellules visuelles ne meurent pas. Cela permettra sans doute de préserver les cônes indispensables pour la vision car ils ont tendance à disparaître à la suite des bâtonnets.
Quand un jeune couple a un enfant atteint de rétinopathie pigmentaire, sa première question sera de savoir si les enfants à venir présenteront aussi cette pathologie, ou bien s'il s'agit d'une maladie ponctuelle.
Les ophtalmologistes travaillent en collaboration avec leurs collègues des services de génétique ophtalmologique qui existent en France (nous donnons les coordonnées plus loin, dans la page4).
Quand on diagnostique une rétinopathie pigmentaire chez un patient, il est important d'examiner la famille à la recherche de marqueurs cliniques de l'affection. Ces anomalies minimes signeront le caractère familial de l'affection, ce qui doit entraîner la création d'un arbre généalogique de la parentèle. Il permettra de mieux appréhender la transmission de l'affection et d'envisager un conseil génétique pour la descendance.
Les médecins prennent ainsi de grandes responsabilités car la génétique est une science très complexe. On a parfois la surprise de constater en étudiant les gènes de la famille de l'enfant atteint, que le père n'est en fait pas le vrai père... Il faudra des trésors de subtilités pour conseiller sans bouleverser la famille. Et ce phénomène n'est pas exceptionnel (entre 5 et 10% des cas).
La découverte en 1989 du gène responsable de la RP d'une famille irlandaise, localisé sur le bras long du chromosome 3 marquait le point de départ de l'étude génétique et chromosomique des RP. Quelques temps après on découvrit une mutation dans le gène de la rhodopsine au sein d'une population de malades américains présentant une RP, ce qui permit de faire des progrès dans la compréhension de ces pathologies.
Depuis cette date, de nombreuses mutations ont été décrites, touchant principalement la rhodopsine, la périphérine (retinal degeneration slow RDS), les anti-métalloprotéinases, la geronyl-geronyl-transférase, l'ornithine amino acid-transferase, la phosphodiestérase...
a) Retinitis pigmentosa:
Il s'agit d'une rétinopathie à bâtonnets prédominants (90 à 95% des cas):
Le diagnostic est établi à l'occasion d'un bilan ophtalmologique pour une baisse de vision, une héméralopie ou bien un bilan familial devant la découverte d'un cas.
Le patient se plaint ainsi de ne plus rien voir dès que l'obscurité tombe, c'est l'héméralopie (du grec héméra le jour, et ops la vision). Cela est dû au dysfonctionnement des bâtonnets qui servent à la vision crépusculaire (night blindness).
Une photophobie surviendra plus tard.
Puis survient la perte progressive du champ visuel périphérique, dans un délai très variable par rapport au début de l'héméralopie.
La vision centrale peut rester très convenable pendant de longues années, mais on constate, à l'examen du champ visuel, un rétrécissement en canon de fusil (le patient ne voit que devant lui et ne voit rien autour). L'entourage s'en rend compte car il se cogne en marchant dans la rue, ne voyant pas les obstacles présents sur les trottoirs. Cet aspect évolué du champ visuel ne se retrouve pas au début de la maladie, et le champ visuel peut être tout à fait normal pendant des années.
Les signes cliniques sont fonction du type de transmission de la rétinopathie pigmentaire. Ainsi les formes autosomiques dominantes sont les moins graves, alors que les formes récessives ou liées à l'X sont graves.
A l'examen ophtalmologique on décrit des lésions bilatérales:
Il y a une évolution des signes rétiniens, avec un aspect quasi normal au début, jusqu'à une pigmentation majeure quand la RP est évoluée. Il faudra donc s'attacher à bien rechercher les moindres signes chez le maximum de membres de la famille quand un cas a été diagnostiqué au sein de cette famille.
L'OCT (Ocular Coherence Tomography) commence à être utilisé et permet de mesurer de façon non invasive l'épaisseur de la rétine qui diminue lorsque l'on est face à une véritable RP. Elle est surtout utilisée pour le suivi d'une RP mais on s'en sert aussi pour un dépistage, nonobstant le prix élevé de ce matériel (90.000 euros).
Electrophysiologie:
L'électrorétinogramme (ERG) est anormal dès le début de la maladie. C'est un examen capital qui montre une diminution de l'onde b photopique et scotopique. Le délai d'apparition de l'onde b est aussi augmenté. Au début de la maladie on note seulement une altération de la composante scotopique (bâtonnets), puis une altération des systèmes photopiques et scotopiques, pour aboutir à un ERG "éteint".
L'ERG reste de très loin le moyen le plus sûr en complément de l'examen ophtalmologique avec étude du champ visuel et de la vision des couleurs. L'ERG multifocal devient de plus en plus utilisé et permet de mieux évaluer les fonctions maculaires.
"Seul l'ERG permet de distinguer entre un processus dégénératif stationnaire ou bien lentement évolutif , et un processus dégénératif évolutif. Seul l'ERG permet d'affirmer de façon souvent présymptômatique s'il y a une atteinte secondaire des cônes dans une rod-cone dystrophy (qui correspond à une RP) ou s'il n'y a qu'une atteinte des bâtonnets. L'ERG est donc indispensable" précise le Dr Abitbol du CERTO (Centre de Recherche Thérapeutique en Ophtalmologie).
Dans les formes liées à l'X, les réponses électrophysiologiques des cônes et des bâtonnets sont altérées. Dans certaines familles ayant une RP dominante avec une faible pénétrance, le tracé ERG des bâtonnets peut être réduit en amplitude et en latence, alors que la composante des cônes est normale.
L'électro-oculogramme (EOG) et les Potentiels Evoqués Visuels (PEV) sont souvent très utiles pour mieux cerner la pathologie.
L'adaptométrie est également un examen fondamental.
b) Cones Rod Dystrophies
Ce sont les rétinopathies à cônes prédominants (5 à 10% des cas):
Les cônes vont être atteints en premier, donc il va y avor une "inversion" de la symptomatologie, avec une altération primaire de la fonction visuelle, donc une baisse d'acuité visuelle, une photophobie et une dyschromatopsie précoces.
Le champ visuel met en évidence un scotome central, et l'ERG montre une diminution dramatique des ondes a et b avec altération prédominante de la fonction photophique.
Des dépôts pigmentaires apparaissent au niveau maculaire, associés à une atrophie vasculaire et une pâleur papillaire.
Ce n'est que plus tard que surviendront l'héméralopie, l'altération périphérique du champ visuel et du tracé scotopique de l'ERG.
Une grande majorité de patient garde longtemps une vision utilisable pour leurs déplacements, malgré un champ visuel très étroit de 2 à 3 degrés. La conduite automobile est déconseillée car très dangereuse. Après 50 ans les malades gardent une vision très faible et peuvent même devenir aveugles.
